El genoma del virus SARS-CoV-2 codifica 29 proteínas, una de las cuales es un canal iónico llamado E. Este canal, que transporta protones e iones de calcio, induce a las células infectadas a lanzar una respuesta inflamatoria que daña los tejidos y contribuye a los síntomas. de COVID-19.
Los químicos del MIT han descubierto la estructura del estado «abierto» de este canal, que permite que los iones fluyan a través de él. Esta estructura, combinada con la estructura del estado «cerrado» que informó el mismo laboratorio en 2020, podría ayudar a los científicos a descubrirlo. lo que hace que el canal se abra y cierre. Estas estructuras también podrían guiar a los investigadores en el desarrollo de medicamentos antivirales que bloqueen el canal y ayuden a prevenir la inflamación.
«El canal E es el objetivo de un fármaco antiviral. Si se puede detener el canal del calcio al citoplasma, entonces se tiene una manera de reducir los efectos citotóxicos del virus», dice Mei Hong, profesora de química del MIT y autor principal. de El estudio.
El postdoctorado del MIT Joao Medeiros-Silva es el autor principal del estudio, que aparece en Science Advances. Los postdoctorados del MIT Aurelio Dregni y Pu Duan y el estudiante graduado Noah Somberg también son autores del artículo.
Abierto y cerrado
Hong tiene una amplia experiencia en el estudio de las estructuras de las proteínas que están incrustadas en las membranas celulares, por lo que cuando comenzó la pandemia de COVID-19 en 2020, centró su atención en el canal E del coronavirus.
Cuando el SARS-CoV-2 infecta las células, el canal E se incrusta dentro de la membrana que rodea un orgánulo celular llamado compartimento intermedio ER-Golgi (ERGIC). El interior de ERGIC tiene una alta concentración de protones e iones de calcio, que el canal E Se transporta fuera de ERGIC y hacia el citoplasma celular. Ese influjo de protones y calcio conduce a la formación de complejos multiproteicos llamados inflamasomas, que inducen inflamación.
Para estudiar proteínas incrustadas en membranas, como los canales iónicos, Hong ha desarrollado técnicas que utilizan espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) para revelar las estructuras a nivel atómico de esas proteínas. En trabajos anteriores, su laboratorio utilizó estas técnicas para descubrir la estructura de un proteína de la influenza conocida como canal de protones M2, que, al igual que la proteína E del coronavirus, consta de un haz de varias proteínas helicoidales.
Al principio de la pandemia, el laboratorio de Hong utilizó RMN para analizar la estructura del canal E del coronavirus a pH neutro. La estructura resultante, reportada en 2020, consistía en cinco hélices estrechamente agrupadas en lo que parecía ser el estado cerrado del canal.
«Para 2020, habíamos madurado todas las tecnologías de RMN para resolver la estructura de este tipo de haces de hélice alfa en la membrana, por lo que pudimos resolver la estructura E cerrada en aproximadamente seis meses», dice Hong.
Una vez que establecieron la estructura cerrada, los investigadores se propusieron determinar la estructura del estado abierto del canal. Para inducir que el canal tomara la conformación abierta, los investigadores lo expusieron a un ambiente más ácido, junto con niveles más altos de iones de calcio. Descubrieron que, en estas condiciones, la abertura superior del canal (la parte que se extendería hacia el ERGIC) se ensanchaba y se recubría con moléculas de agua, lo que hace que el canal sea más atractivo para la entrada de iones.
Esa apertura de poro también contiene aminoácidos con cadenas laterales hidrófilas que cuelgan del canal y ayudan a atraer iones cargados positivamente.
Los investigadores también descubrieron que, mientras que el canal cerrado tiene una abertura muy estrecha en la parte superior y una abertura más ancha en la parte inferior, el estado abierto es lo contrario: más ancho en la parte superior y más estrecho en la parte inferior. aminoácidos que ayudan a atraer iones a través de una «puerta hidrófoba» estrecha en el medio del canal, lo que permite que los iones finalmente salgan al citoplasma.
Cerca de la puerta hidrófoba, los investigadores también descubrieron un «cinturón» apretado, que consta de tres copias de fenilalanina, un aminoácido con una cadena lateral aromática. Dependiendo de cómo estén dispuestas estas fenilalaninas, las cadenas laterales pueden extenderse hacia el interior del canal para bloquearlo o abrirlo para permitir el paso de los iones.
«Creemos que la conformación de la cadena lateral de estos tres residuos de fenilalanina regularmente espaciados juega un papel importante en la regulación del estado cerrado y abierto», dice Hong.
Orientación viral
Investigaciones anteriores han demostrado que cuando los virus SARS-CoV-2 mutan para que no produzcan el canal E, generan mucha menos inflamación y causan menos daño a las células huésped.
Trabajando con colaboradores de la Universidad de California en San Francisco, Hong ahora está desarrollando moléculas que podrían unirse al canal E y evitar que los iones viajen a través de él, con la esperanza de generar medicamentos antivirales que reduzcan la inflamación producida por el SARS-CoV-2. .
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