Redacción Mx Político.- Los detalles estructurales de un objetivo farmacológico atractivo en los coronavirus que podrían usarse contra el SARS-CoV-2 y en futuras pandemias han sido publicados por equipos internacionales codirigidos por investigadores de la UCL.
Dos nuevos estudios publicados en International Journal of Molecular Sciences y eLife revelan bolsillos en una pieza importante de la maquinaria del virus a la que podrían unirse los medicamentos para detener la replicación del virus.
Una de las proteínas que se sabe que desempeña un papel en la infección por SARS-CoV-2 (el virus responsable de la enfermedad, COVID-19) es la proteína no estructural-1 (Nsp1). Nsp1 se encuentra en varios coronavirus, como el SARS-CoV-2, el MERS y el SARS, y su función es ayudar al virus a secuestrar la maquinaria de producción de proteínas del cuerpo humano.
En el estudio del International Journal of Molecular Sciences, un equipo internacional dirigido por el profesor Frank Kozielski (Facultad de Farmacia de la UCL) utilizó tecnología de punta para identificar ligandos (un tipo de molécula de unión) que se unen al SARS-CoV-2 Nsp1 . Para hacer esto, cultivaron cientos de cristales de proteína que luego fueron expuestos a compuestos químicos.
El equipo identificó y caracterizó dos nuevos sitios de unión de ligandos en SARS-CoV-2 Nsp1. También mostraron que existen diferencias en estos sitios entre los tres coronavirus médicamente relevantes que infectan a los humanos.
El primer autor Shumeng Ma, Ph.D. estudiante de la Facultad de Farmacia de la UCL, dijo: “Este estudio fue un ejemplo de cómo varios científicos de diferentes disciplinas se unieron para trabajar en el objetivo común de contribuir a la comprensión de Nsp1 y su caracterización como un posible objetivo farmacológico”.
En el estudio eLife, un equipo dirigido por científicos de Química de la Universidad de Ginebra y UCL exploró si sería posible diseñar fármacos contra Nsp1 utilizando métodos computacionales. El equipo utilizó modelos computacionales para estudiar su estructura 3D y cómo cambia de forma en diferentes condiciones o cuando se une a una variedad de moléculas. Esto reveló cuatro bolsillos de encuadernación no identificados previamente, dos de los cuales estaban completamente ocultos y dos parcialmente ocultos.
Primer autor Alberto Borsatto, Ph.D. estudiante de la Universidad de Ginebra, dijo: “Nsp1 es un objetivo de fármaco antiviral atractivo en principio, pero la forma de Nsp1 dificulta el diseño de un fármaco potencial. Hasta ahora, solo se han visto cavidades superficiales y poco profundas en la superficie de Nsp1, y esto dificulta que los medicamentos se adhieran e interfieran con la función de Nsp1”.
Para determinar si estos bolsillos podrían ser atacados con drogas, el equipo realizó un experimento en el que utilizaron métodos computacionales para examinar una biblioteca de 1000 fragmentos e identificaron 59 fragmentos químicos diferentes que se habían “adherido” a la proteína en el modelo informático. Para su sorpresa, solo uno de los fragmentos se unió experimentalmente a Nsp1.
Para ver si estas observaciones solo serían ciertas para el SARS-CoV-2, el equipo analizó las estructuras de las proteínas Nsp1 de otros coronavirus. Sus modelos informáticos sugieren que los ligandos que se dirigen a cualquiera de los bolsillos del SARS-Cov-2 Nsp1 también podrían apuntar a los bolsillos correspondientes de otros coronavirus probados. Esto ofrece el potencial para desarrollar medicamentos que podrían proteger contra futuras pandemias de coronavirus.
El coautor principal del artículo de eLife, el profesor Francesco Luigi Gervasio (Química de UCL y Universidad de Ginebra), dijo: “Caracterizamos los posibles bolsillos de unión a fármacos en el virus SARS-CoV-2 Nsp1 y predijimos cuatro bolsillos parcialmente ocultos, uno de los cuales hemos validado usando cristalografía de rayos X. Los resultados de esta investigación pueden usarse como un trampolín para el diseño de inhibidores de Nsp1 para el SARS-CoV-2 y, potencialmente, para otros coronavirus”.
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