La enfermedad de Alzheimer causa importantes problemas de memoria, pensamiento y comportamiento y es la forma más común de demencia y afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo cada año. Se espera que esta cifra se triplique para el año 2050.
Utilizando sus propias tecnologías de imágenes de última generación, científicos de la Universidad de California en San Diego han revelado cómo el metabolismo de los lípidos, una clase de molécula que incluye grasas, aceites y muchas hormonas, cambia en la enfermedad de Alzheimer. También revelaron una nueva estrategia para atacar este sistema metabólico con medicamentos nuevos y existentes. Los hallazgos se publican en Cell Metabolism.
«Los lípidos se han asociado con el Alzheimer desde que conocemos la enfermedad», dijo el autor principal y coautor Xu Chen, Ph.D., profesor asistente en el Departamento de Neurociencias de la Facultad de Medicina de UC San Diego. , en referencia al informe original de 1907 de Alois Alzheimer que describía la presencia inusual de depósitos de grasa en el cerebro de la primera persona a la que se le diagnosticó la enfermedad.
«Desde entonces se ha puesto tanto énfasis en la tau y otras proteínas que la comunidad investigadora, hasta la última década, ha pasado por alto en gran medida este importante aspecto de la enfermedad».
«Impulsados por un gran interés en las funciones de las gotitas de lípidos en el envejecimiento y las enfermedades, iniciamos esta fructífera colaboración para aprovechar la tecnología SRS de vanguardia para estudiar el metabolismo de los lípidos en cerebros de ratones con tauopatía», dijo Yajuan Li, M.D., Ph.D., estudiante postdoctoral. investigador del Departamento de Bioingeniería Shu Chien-Gene Lay de la Escuela de Ingeniería Jacobs de UC San Diego. Las imágenes SRS son un enfoque que analiza la forma en que las moléculas de una muestra interactúan con la luz láser.
En el cerebro, los lípidos se presentan en forma de pequeñas gotas que controlan una variedad de procesos, como el almacenamiento de energía y las respuestas celulares al estrés. Estos procesos están estrictamente regulados en el cerebro típico, pero en el Alzheimer o enfermedades similares, el metabolismo de las gotitas de lípidos puede funcionar mal. Si bien los científicos entienden que existe una relación entre el Alzheimer y el metabolismo de los lípidos, sigue siendo un misterio exactamente cómo se influyen mutuamente.
Para responder a esta pregunta, el equipo observó directamente las gotas de lípidos en el cerebro de ratones con exceso de proteína tau. Utilizaron una plataforma de imágenes SRS de última generación desarrollada en el laboratorio de Lingyan Shi en la Escuela de Ingeniería Jacobs. La plataforma permite tomar imágenes microscópicas de gotitas de lípidos dentro de las células sin el uso de colorantes químicos, que pueden alterar las delicadas moléculas y comprometer los resultados.
«Curiosamente, las gotitas de lípidos inertes observadas en los cerebros con tauopatía exhiben un comportamiento similar a las que se encuentran en los cerebros que envejecen», dijo el coautor correspondiente Lingyan Shi, Ph.D., profesor asistente de bioingeniería en la Escuela Jacobs.
«Ahora nos estamos centrando en comprender los mecanismos subyacentes combinando imágenes SRS con otras técnicas multidisciplinarias. Nuestro enfoque es biológicamente neutral, por lo que podemos observar lo que sucede en el cerebro a nivel molecular con la menor interferencia posible».
Shi y su equipo, incluido Li, fueron pioneros en el nuevo enfoque, que utiliza una versión especialmente modificada del agua, llamada agua pesada, como sonda metabólica.
«En lugar de utilizar un tinte químico típico para teñir los lípidos, utilizamos agua pesada que participa naturalmente en las actividades metabólicas que nos interesan», añadió Shi.
«Esto nos da una imagen mucho más clara de cómo se forman los lípidos espaciotemporalmente, lo que no sería posible con otros enfoques. Nuestro objetivo actual es comprender los mecanismos subyacentes de estos cambios dinámicos del metabolismo de los lípidos en el contexto del envejecimiento y las enfermedades».
Los investigadores descubrieron que en los cerebros con tauopatía, las neuronas acumulan un exceso de lípidos como resultado del estrés o el daño. Esta afluencia obliga a las neuronas a descargar el exceso a las células inmunitarias del cerebro, llamadas microglía. Luego, estas microglías generan una respuesta inflamatoria que causa más estrés a las neuronas, lo que desencadena un ciclo que se repite y empeora.
Además de caracterizar este proceso, también pudieron identificar una enzima crítica, llamada proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK), que organiza el ciclo. Según los investigadores, romper este ciclo podría desbloquear nuevas opciones de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. Chen es particularmente optimista sobre la posibilidad de reutilizar medicamentos existentes que modifican el metabolismo de los lípidos.
«No creemos que se trate de un fenómeno incidental», afirmó Chen. «La evidencia sugiere que el metabolismo de los lípidos es un mecanismo impulsor de la enfermedad de Alzheimer. Hay muchos medicamentos que apuntan al metabolismo de los lípidos en otros sistemas del cuerpo, como en el hígado, por lo que podríamos cambiar este sistema de manera bastante dramática usando herramientas que ya tenemos. «.
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